Yapılan araştırmalarda beyin hücrelerinde mevcut olan biyojenik aminlerin (homovalinik asit, 5-0H indol asetik asit, vb.) depresyon hastalarının kan, idrar ve beyin sıvılarında bulunan miktarlarının normal değerlerin dışında olduğu görülmüştür. Özellikle norepinefrin ve serotonin olarak adlandırılan nörotransmitterlerin üretim, salınım, geri alım vb. metabolizmalarında bozukluk ile depresyon ve diğer duygulanım bozukluklarının ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu konuda yapılan hayvan araştırmalarında bu maddelerin metabolizmalarını düzenleyen ilaçların kullanımı ile hayvanlarda depresyon semptomlarının bir süre sonra ortadan kalktığı görülmüştür. Depresyon tedavisinde kullanılan ilaçlar da bu maddelerin metabolizmalarını düzeltmeye yöneliktir.

Bu maddelerden başka vücutta değişik organlardan salınan hormonlar da depresyon oluşumunda rol oynar. Örneğin böbrek üstü bezi, tiroid bezi veya hipofizden salgılanan hormonlar depresyon oluşumuna katkı sağladığı gibi bunların anormal olması durumunda ilaç tedavisi ile depresyon düzelmeyebilir. Bazı durumlarda bu hormonları düzenleyen ilaçları da tedaviye eklenmesi gerekebilir.

Uyku düzeninin bozulması veya bağışıklık sisteminin de depresyona yol açtığını öne süren çalışmalar vardır. Ancak bu konular henüz kesinlik kazanmamıştır.

Genetik faktörler:

Depresyonda genetik yatkınlığın olduğu herkesçe kabul edilen bir gerçektir. Ancak bu konu biraz karışıktır. Bazı hastalarda genetik yatkınlık olmaksızın çevresel faktörler depresyon yaratabilmektedir. Aile araştırmalarında ağır depresyonu olan kişilerin birinci derece yakınlarında depresyon normal topluma göre iki üç kat fazla görülmektedir. Yine tek yumurta ikizlerinde birinin depresyon geçirmesi durumunda diğerinin hastalanma oranı % 50 dir. Bu çalışmalar da depresyona genetik yatkınlığın olduğunu göstermektedir.

Psikososyal etkenler:

Araştırmalar stresli yaşam olaylarının genelde depresyonun ilk kez ortaya çıkışında etkili olduğunu daha sonra görülen ataklarla bir ilişkisinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Öne sürülen teoriye göre ilk atağa eşlik eden stres beyinde kalıcı değişiklikler yapmakta ve bu da hastalığın tekrarlamsına yol açmaktadır. Zaman içinde stres yaratan durum ortadan kalksa da hastalık kendiliğinden tekrar ortaya çıkabilmektedir. Küçük yaşta anne ve babasını kaybedenlerde yaşamın ileri yıllarında depresyon ortaya çıkma şansı fazladır. Eşini kaybeden kişilerde depresyon ortaya çıkma oranı en fazladır.

Aile içinde sorunlar olması direk depresyona yol açmasa da iyileşme süresini ve hastalık sonrası hastanın uyumunu etkiler.